18.01
Rafless bencoolen
Latar Belakang
Dewasa ini ilmu kebidanan sangat berkembang pesat, seiring dengan itu kualitas pelayanan kepada ibu hamil, persalinan dan nifas juga sangat membanggakan. Kehidupan janin didalam rahim pun menjadi kajian yang berkembang pesat dimana janin sudah dijadikan sebagai pasien/ klien tersendiri yang sangat menentukan apakah janin tetap dipertahankan dalam kehidupan dalam rahim ataukah harus hidup diluar rahim yang berarti harus dilahirkan. Apabila janin diputuskan harus dilahirkan maka kita akan dihadapkan pada masalah induksi persalinan dimana saat ini pemakaian oksitosin sebagai induksi persalinan sangat banyak digunakan.
Perdarahan pasca persalinan masih menjadi momok sebagai salah satu penyebab kematian ibu terutama dinegara berkembang seperti negara kita Indonesia. Berbagai kebijakan telah dicanangkan antara lain Gerakan Sayang Ibu maupun Making Pregnancy Saver yang salah satu pesan kuncinya adalah penanganan masalah kegawat daruratan kebidanan dimana salah satu focus gerakannya adalah pencegahan dan penanganan perdarahan pasca persalianan. Untuk pencegahan perdarahan pasca persalinan saat ini setiap petugas kesehatan dituntut harus melaksanankan asuhan persalinan normal dengan salah satu terobosan adalah penatalaksanaan aktif kala tiga dimana penggunaan oksitosin secara tepat guna harus diterapkan.
Baik dalam hal induksi persalinan, maupun masalah pencegahan dan penanganan perdaran pasca persalinan sangat berkaitan dengan penggunaan oksitosin. Setiap petugas kesehatan yang menangani masalah ini dituntut mempunyai pengetahuan memadai tentang oksitosin, baik tentang cara kerjanya, cara pemberianya maupun tentang efek yang tidak diinginkan.
Rumusan Masalah
- Pengertian Oksitosin
- Bagaimana Oksitosin dikeluarkan?
- Bagaimana Mekanisme Kerja Oksitosin ?
- Oksitosin sintetik
- Efek samping oksitosin
- Stimulasi uterus dengan oksitosin pada persalinan hipotonik
- Teknik Pemberian Oksitosin Intravena
Tujuan penulisan
Memberikan pengetahuan yang memadai kepada para petugas kesehatan khususnya para bidan terutama yang berkaitan dengan efek yang ditimbulkan yang berkaitan dengan rumus biokimia oksitosin dan cara kerja yang berkaitan dengan reseptor terutama yang berkaitan dengan kepekaan sel-sel otot rahim terhadap oksitosin.
PEMBAHASAN
Pengertian Oksitosin
Oksitosin adalah suatu hormon yang diproduksi di hipotalamus dan diangkut lewat aliran aksoplasmik ke hipofisis posterior yang jika mendapatkan stimulasi yang tepat hormon ini akan dilepas kedalam darah. Hormon ini di beri nama oksitosin berdasarkan efek fisiologisnya yakni percepatan proses persalinan dengan merangsang kontraksi otot polos uterus. Peranan fisiologik lain yang dimiliki oleh hormon ini adalah meningkatkan ejeksi ASI dari kelenjar mammae.
Bagaimana Oksitosin dikeluarkan ?
Impuls neural yang terbentuk dari perangsangan papilla mammae merupakan stimulus primer bagi pelepasan oksitosin sedangkan distensi vagina dan uterus merupakan stimulus sekunder. Estrogen akan merangsang produksi oksitosin sedangkan progesterone sebaliknya akan menghambat produksi oksitosin. Selain di hipotalamus, oksitosin juga disintesis di kelenjar gonad, plasenta dan uterus mulai sejak kehamilan 32 minggu dan seterusnya. Konsentrasi oksitosin dan juga aktivitas uterus akan meningkat pada malam hari.
Pelepasan oksitosin endogenus ditingkatkan oleh:
a. Persalinan
b. Stimulasi serviks, vagina dan payudara
c. Estrogen yang beredar dalam darah
d. Peningkatan osmolalitas/konsentrasi plasma
e. Volume cairan yang rendah dalam sirkulasi darah
f. Stress, stress yang disebabkan oleh tangisan bayi akan menstimulasi pengeluaran ASI
Pelepasan oksitosin disupresi oleh:
a. Alkohol
b. Relaksin
c. Penurunan osmolalitas/konsentrasi plasma
d. Volume cairan yang tinggi dalam sirkulasi darah
Bagaimana Mekanisme Kerja Oksitosin ?
Pada otot polos uterus. Mekanisme kerja dari oksitosin belum diketahui pasti, hormon ini akan menyebabkan kontraksi otot polos uterus sehingga digunakan dalam dosis farmakologik untuk menginduksi persalinan. Sebelum bayi lahir pada proses persalinan yang timbul spontan ternyata rahim sangat peka terhadap oksitosin Dengan dosis beberapa miliunit permenit intra vena, rahim yang hamil sudah berkontraksi demikian kuat sehingga seakan-akan dapat membunuh janin yang ada didalamnya atau merobek rahim itu sendiri atau kedua-duanya.
Kehamilan akan berlangsung dengan jumlah hari yang sudah ditentukan untuk masing-masing spesies tetapi faktor yang menyebabkan berakhirnya suatu kehamilan masih belum diketahui. Pengaruh hormonal memang dicurigai tetapi masih belum terbukti. Estrogen dan progesterone merupakan factor yang dicurigai mengingat kedua hormon ini mempengaruhi kontraktilitas uterus. Juga terdapat bukti bahwa katekolamin turut terlibat dalam proses induksi persalinan.
Karena oksitosin merangsang kontraktilitas uterus maka hormon ini digunakan untuk memperlancar persalinan, tetapi tidak akan memulai persalinan kecuali kehamilan sudah aterm. Didalam uterus terdapat reseptor oksitosin 100 kali lebih banyak pada kehamilan aterm dibandingkan dengan kehamilan awal. Jumlah estrogen yang meningkat pada kehamilan aterm dapat memperbesar jumlah reseptor oksitosin. Begitu proses persalinan dimulai serviks akan berdilatasi sehinga memulai refleks neural yang menstimulasi pelepasan oksitosin dan kontraksi uterus selanjutnya. Faktor mekanik seperti jumlah regangan atau gaya yang terjadi pada otot, mungkin merupakan hal penting.
Pada kelenjar mammae . Fungsi fisiologik lain yang kemungkinan besar dimiliki oleh oksitosin adalah merangsang kontraksi sel mioepitel yang mengelilingi mammae, fungsi fisiologik ini meningkatkan gerakan ASI kedalam duktus alveolaris dan memungkinkan terjadinya ejeksi ASI.
Reseptor membran untuk oksitosin ditemukan baik dalam jaringan uterus maupun mammae. Jumlah reseptor ini bertambah oleh pengaruh estrogen dan berkurang oleh pengaruh progesterone. Kenaikan kadar estrogen yang terjadi bersamaan dengan penurunan kadar progester6n dan terlihat sesaat sebelum persalinan mungkin bisa menjelaskan awal laktasi sebelum persalinan. Derivat progesterone lazim digunakan untuk menghambat laktasi postpartum pada manusia.
Pada ginjal. ADH dan oksitosin disekresikan secara terpisah kedalam darah bersama neurofisinnya. Kedua hormon ini beredar dalam bentuk tak terikat dengan protein dan mempunyai waktu paruh plasma yang sangat pendek yaitu berkisar 2-4 menit. Oksitosin mempunyai struktur kimia yang sangat mirip dengan Vasopresin/ADH, sebagaimana diperlihatkan dibawah ini:
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn- Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 : Arginin Vasopresin
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn- Cys-Pro-Lys -Gly-NH2 : Lisin Vasopresin
Cys-Tyr-Lie-Gln-Asn- Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 : Oksitosin
Masing-masing hormon ini merupakan senyawa nono apeptida yang mengandung molekul sistein pada posisi 1 dan 6 yang dihubungkan oleh jembatan S—S. Sebagian besar binatang menpunyai Arginin Vasopresin, meskipun demikian hormon pada babi dan spesies lain yang terkait, mempunyai lisin yang tersubtitusi pada posisi 8. Karena kemiripan structural yang erat tersebut tidaklah mengherankan kalau oksitosin dan ADH masing-masing memperlihatkan sebagian efek yang sama/tumpang tindih.
Salah satu efek penting yang tidak diingini pada oksitosin adalah anti diuresis yang terutama disebabkan oleh reabsorbsi air. Abdul Karim dan Assali (1961) menunjukan dengan jelas bahwa pada wanita hamil maupun tidak hamil oksitosin mempunyai aktivitas anti diuresis. Pada wanita yang mengalami diuresis sebagai akibat pemberian air, apabila diberikan infus dengan 20 miliunit oksitosin permenit, biasnya akan mengakibatkan produksi air seni menurun. Kalau dosis ditingkatkan menjadi 40 miliunit permenit, produksi air seni sangat menurun. Dengan dosis yang sama apabila diberikan dalam cairan dekstorse tanpa elektrolit dalam volume yang besar akan dapat menimbulkan intoksikasi air. Pada umunnya kalau pemberian oksitosin dalam dosis yang relatif tinggi dalam jangka waktu yang agak lama maka lebih baik meningkatkan konsentrasi hormon ini dari pada menambah jumlah cairan dengan konsentrasi hormon yang rendah . Efek anti diuresis pemberian oksitosin intravena hilang dalam waktu beberapa menit setelah infus dihentikan. Pemberian oksitosin im dengan dosis 5-10 unit tiap 15-30 menit juga menimbulkan anti diuresis tetapi kemungkinan keracunan air tidak terlalu besar karena tidak desertakan pemberian cairan tanpa elektrolit dalam jumlah besar. Oksitosin dan hormon ADH memiliki rumus bangun yang sangat mirip , hal ini akan menjelaskan mengapa fungsi kedua hormon ini saling tumpang tindih. Peptida ini terutama dimetabolisme dihati, sekalipun eksresi adrenal ADH menyebabkan hilangnya sebagian hormon ini dengan jumlah yang bermakna dari dalam darah.
Gugus kimia yang penting bagi kerja oksitosin mencakup gugus amino primer pada sistein dengan ujung terminal –amino: gugus fenolik pada tirosin ; gugus tiga carboksiamida pada aspa-ragin, glutamin serta glisinamida; dan ikatan disulfida (s----s). Delesi atau subtitusi gugus ini pernah menghasilkan sejumlah analog oksitosin. Sebagai contoh penghapusan gugus amino primer bebas pada belahan terminal residu sistein menghasilkan desamino oksitosin yang memiliki aktivitas anti diuretika empat hingga lima kali lebih kuat dari pada aktivitas anti diuretika hormon oksitosin.
Pada pembuluh darah . Oksitosin bekerja pada reseptor hormon antidiuretik (ADH) untuk menyebabkan penurunan tekanan darah khususnya diastolik karena vasodilatasi. Secher dan kawan-kawan (1978) selalu mendapatkan adanya penurunan tekanan darah arterial sesaat namun cukup nyata apabila pada wanita sehat diberikan 10 unit bolus oksitosin secara intravena kemudian segera diikuti kenaikan kardiak autput yang cepat. Mereka juga menyimpulkan bahwa perubahan henodinamik ini dapat membahayakan jiwa seorang ibu bila sebelumnya sudah terjadi hipovolemi atau mereka yang mempunyai penyakit jantung yang membatasi kardiak autput atau yang mengalami komplikasi adanya hubungan pintas dari kanan kekiri. Dengan demikian maka oksitosin sebaiknya tidak diberikan secara intravena dalam bentuk bolus, melainkan dalam larutan yang lebih encer, dalam bentuk infus atau diberikan suntikan intramuskular.
Oksitosin sintetik
Sekresi oksitosin endogenus tidak disupresi oleh mekanisme umpan balik negatif, ini berarti bahwa oksitosin sintetis tidak akan mensupresi pelepasan oksitosin endogenus. Oksitosin dapat diberikan intramuskular, intravena, sublingual maupun intranasal. Pemakaian pompa infus dianjurkan untuk pemberian oksitosin lewat intravena. Oksitosin bekerja satu menit setelah pemberian intravena, peningkatan kontraksi uterus dimulai segera setelah pemberian . Waktu paruh oksitosin diperkirakan berkisar 1-20 menit bahkan apabila oksitosin diberikan itravena maka waktu paruhnya sangat pendek yaitu diperkirakan 3 menit. Data terakhir menyebutkan sekitar 15 menit. Oksitosin akan dieliminasi dalam waktu 30-40 menit setelah pemberian
Efek samping oksitosin
Bila oksitosin sintetik diberikan, kerja fisiologis hormon ini akan meningkat sehingga dapat timbul efek samping yang berbahaya, efek samping tersebut dapat dikelompokkan menjadi:
a. Stimulasi berlebih pada uterus
b. Konstriksi pembuluh darah tali pusat
c. Kerja anti diuretika
d. Kerja pada pembuluh darah ( dilatasi )
e. Mual
f. Reaksi hipersensitif
Stimulasi uterus dengan oksitosin pada persalinan hipotonik
Perlu diperhatikan dulu apakah jalan lahir cukup luas untuk ukuran kepala janin dan apakah kepala janin juga dalam posisi fleksi yang baik, sehingga diameter yang terkecil kepala janin yang akan menyesuaikan dengan jalan lahir ( diameter biparietal dan suboccipitobregmatika ). Suatu kesempitan panggul adalah tidak mungkin bila semua criteria dibawah ini kita jumpai:
a. Konjugata diagonalis normal
b. Bila dinding lateral panggul sejajar
c. Spina ischiadika tidak menonjol
d. Sakrum tidak mendatar
e. Arkus pubis tidak sempit
f. Bagian terendah janin adalah oksiput
g. Bila dilakukan dorongan pada fundus maka kepala janin akan turun melewati pintu atas panggul
Jika kriteria diatas tidak dipenuhi, ,maka pilihannya adalah seksio sesaria. Bila dipergunakan oksitosin, maka harus dilakukan pengawasan ketat terhadap denyut jantung janin dan pola kontraksi uterus, frekuensi, intensitas, lamanya, dan waktu relaksasi serta hubungannya dengan denyut jantung janin diamati secara ketat. Bila denyut jantung tidak diawasi terus menerus, maka penting sekali untuk melakukan pemeriksaan denyut jantung janin segera setelah kontraksi uterus, dan tidak harus menunggu satu menit atau lebih.
Teknik Pemberian Oksitosin Intravena
Sepuluh unit oksitosin dilarutkan dalam satu liter cairan, biasanya diberikan glukosa 5% dalam air, atau lebih baik dipakai suatu larutan garam berimbang. Larutan yang lebih encer dapat disiapkan dengan melipatkan jumlah cairan atau mempergunakan setengah jumlah oksitosin. Meskipun oleh beberapa penulis dinyatakan bahwa larutan yang lebih encer juga efektif, tetapi larutan ( 10 U dalam 1 liter ) adalah mudah dipersiapkan, aman, efektif, dan mungkin paling sedikit memberikan keraguan dalam mempersiapkan dan pemberiannya. Dengan larutan oksitosin 10 mU/ ml, maka aliran rata-rata mudah dikalkulasi. Dianjurkan menggunakan sistim pompa infus yang konstan, yang akan meningkatkan ketelitian dosis yang diberikan, terutama dalam dosis rendah.
Jarum yang mempunyai penutup-aliran dimasukkan ke dalam vena di lengan, atau lebih baik melaui infus intravena yang sudah terpasang dan berfungsi baik, dan tetesan mulai di berikan tidak lebih dari 1 mU tiap menit. ( Seitchik dan Castillo, 1982 ). Untuk meningkatkan persalinan akibat murni suatu disfungsi uterus hipotonik, jumlah oksitosin tersebut tidak akan menyebabkan tetania uteri, walaupun pada suatu saat harus siap sewaktu-waktu menghentikan tetesan pada keadaan dimana uterus sangat sensitive terhadap oksitosin. Aliran dinaikkan secara sangat bertahap, dengan waktu tidak lebih dari 30 menit untuk mendapatkan tidak lebih dari 10 mU tiap menit, seperti yang dianjurkan oleh Seitchik dan Castillo(1981,1983a,1983b). Untuk pengobatan disfungsi uterus, rata-rata dosis yang dibutuhkan jarang melampaui dosis tersebut. Untuk induksi persalinan, jika diberikan dengan tetesan rata-rata 30-40 mU tiap menit tidak dapat menimbulkan kontraksi uterus yang memuaskan, maka tetesan yang lebih besarpun tidak mungkin akan berhasil.
Selama infus oksitosin dilaksanakan ibu tidak boleh dibiarkan sendirian. Kontraksi uterus diawasi terus-menerus dan tetesan segera dihentikan bila dijumpai kontraksi uterus yang lamanya melebihi 1 menit atau bila diselerasi denyut jantung janin yang bermakna. Bila salah satu hal tersebut terjadi, tetesan harus segera dihentikan dan biasanya terjadi perbaikan gangguan tersebut, serta mencegah bahaya pada ibu dan janin. Kosentrasi oksitosin dalam plasma cepat menurun, karena waktu-paruh oksitosin rata-rata kurang dari 3 menit.
Harus selalu diingat bahwa oksitosin mempunyai pengaruh antidiuretik yang kuat. Pada pemberian oksitosin 20 mU atau lebih tiap menit, klirens air –bebas oleh ginjal (free water clearance) menurun secara nyata. Jika cairan mengandung air (aqueous fluids), terutama dextrose dalam air, diberikan dalam jumlah cukup besar dan lama, bersamaan dengan oksitosin, terdapat kemungkinan untuk terjadi intoksikasi air yang merupakan penyebab terjadinya kejang, coma, dan malahan kematian.
Diparkland Memorial Hospital, bila menggunakan oksitosin pada uterus yang hipotonus, maka dilaksanakan persyaratan umum berikut :
a. Wanita harus sudah menunjukkan tanda-tanda bahwa proses persalinan benar-benar telah terjadi, bukan suatu persalinan palsu atau persalinan prodromal. Satu-satunya tanda persalinan, adalah terjadinya pendataran serviks yang progresif dan pembukaan serviks. Walaupun proses itu dapat terhenti, tetapi pembukaan servik paling tidak sudah mencapai 3 cm. Salah satu kesalahan yang sering dilakukan oleh seseorang pakar obstetrik adalah mencoba melakukan perangsangan persalinan, sebelum wanita tersebut mengalami persalinan aktif.
b. Harus tidak ada factor-faktor obstruksi mekanik sehingga jalannya persalinan aman.
c.Penggunaan oksitosin umumnya dihindarkan pada kasus-kasus dengan presentasi janin abnormal dan regangan uterus yang berlebihan seperti pada hidramnion, janin tunggal yang besar, atau kehamilan multiple.
d. Wanita dengan paritas tinggi (lebih dari 5), pada umumnya tidak diberi oksitosin karena mudah mengalami ruptura uteri dibandingkan dengan wanita paritas rendah. Demikian pula dengan wanita dengan cacat uterus, penggunaan oksitosin ditangguhkan.
e. Keadaan janin harus baik, yang dibuktikan dengan pemeriksaan denyut jantung janin dan tidak adanya mekonium yang kental dalam cairan amnion. Tentu saja pada janin yang mati tidak ada kontra indikasi untuk memberikan oksitosin, kecuali bila jelas terdapat disproporsi fetopelvik atau letak lintang.
f. Ahli obstetrik harus memperhatikan kontraksi pertama setelah pemberian obat tersebut dan siap menghentikan pemberiannya bila terjadi tetania uteri. Merupakan keharusan untuk menghindarkan suatu hiperstimulasi. Frekuensi, intensitas, dan lamanya kontraksi, serta tonus uterus antara kontraksi tidak boleh melebihi seperti apa yang terjadi pada persalinan spontan yang normal.
g. Pola denyut jantung janin dan kontraksi uterus dievaluasi berulang-ulang. Untuk itu dianjurkan melakukan pemantauan secara terus menerus terhadap denyut jantung janin dan kontraksi uterus.
Oksitosin merupakan obat yang kuat, obat tersebut dapat membunuh dan membuat cacat ibu dengan terjadinya ruptura uteri, dan malahan menyebabkan lebih banyak kematian dan cacat janin akibat hipoksia yang disebabkan oleh kontraksi uterus yang sangat hipertonik. Tetapi pemberian oksitosin intravena pada berbagai publikasi terbukti jelas memberikan keuntungan, karena keefektifan maupun keamanannya. Kegagalan mengobati disfungsi uterus menyebabkan ibu manghadapi peningkatan bahaya terjadinya kelelahan, infeksi intrapartum, dan kelahiran operatif yang traumatik. Disamping itu, kegagalan mengobati disfungsi uterus dapat menghadapkan janin terhadap resiko kematian yang lebih besar, sedangkan resiko penggunaan oksitosin intravena, bila digunakan dengan cara yang benar, dapat diabaikan. Tetapi kecelakaan yang berat dapat terjadi pada penggunaannya bila persyaratannya tidak diawasi dengan ketat. Ruptura uteri pada segmen bawah uterus akibat stimulasi dengan larutan oksitosin intravena hendaknya merupakan peringatan kepada dokter tentang pentingnya persyaratan tersebut. Dalam kasus tersebut, oksitosin diberikan pada seorang multipara umur 38 tahun. Karena tidak ditemukan kelainan lian, seharusnya dianggap adanya otot uterus yang menua yang telah mengalami regangan berkali-kali pada persalinan-persalinan sebelumnya, sehingga tidak dapat menahan beban yang ditimbulkan oleh oksitosin.
Satu sifat oksitosin intravena adalah kenyataan bahwa bila berhasil, obat tersebut bekerja dengan segera, menyebabkan kemajuan yang jelas dengan sedikit hambatan. Pada setiap kecepatan tetesan infus kadar plasma mencapai plateau setelah 30 menit karena kecepatan tetesan dan kecepatan penghancurannya oleh oksitosinase mencapai keseimbangan. Oleh karena itu obat tersebut tidak perlu diberikan pada jangka waktu yang tak terbatas untuk merangsang persalinan. Obat tersebut harus diberikan selama tidak lebih dari beberapa jam (O’Driscoll dkk, 1984; Seitchik dan Castillo 1983a,1983b); bila kemudian serviks tidak mengalami perubahan yang nyata, dan bila diramalkan tidak akan terjadi persalinan pervaginam secara mudah, maka harus dilakukan kelahiran seksio sesarea. Sebaliknya, oksitosin tidak boleh digunakan untuk memaksa pembukaan serviks dengan kecepatan yang melebihi keadaaan normal (Cohen dan Friedman,1983). Kesiapan untuk melakukan seksio sesarea dalam hal kegagalan oksitosin atau bila terdapat kontraindikasi pemakaiannya, sangat menurunkan mortalitas dan morbiditas perinata.
Harapan untuk semua pihak
Pada tulisan ini telah dipaparkan tentang oksitosin, cara kerjanya pada otot polos uterus, mioepitel kelenjar mammae, efek yang tupang tindih dengan hormon ADH, dan beberapa efek samping yang tidak diinginkan serta yang berkaitan dengan rumus kimia oksitosin dan juga cara pemberian dan pemakaian yang dianjurkan agar tidak terjadi atau terhindar dari efek samping yang tidak diinginkan yang merugikan klien. Diharapkan dengan paparan ini kepada para bidan dapat memahami atau meningkatkan pengetahuannya tentang oksitosin sehingga dapat menyahuti himbauan ataupun gerakan yang dicanangkan oleh pemerintah dalam memberikan pelayanan yang berkualitas kepada masyarakat khususnya ibu hamil, ibu melahirkan dan ibu nifas.
DAFTAR PUSTAKA
Granner, D.K. Hormon Hipopisis dan Hipotalamus. 2003. Dalam (Edisi dua lima): Biokimia Harper (Hlm : 523-538) Jakarta : Penerbit buku Kedokteran EGC.
Murray, R.K, D.K Granner, P.A.Mayes dan V.W. Rodwell. 2003. Terjemahan Biokimia Harper : Hormon Hipofisis dan Hipotalamus. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Pritchard, J.A, P.C Macdonald, N.F. Gant. 1991. Terjemahan Obstetri Williams : Pimpinan Pada persalinan dan kelahiran normal. Airlangga University Press. (Hlm : 399-401)
Pritchard, J.A, P.C Macdonald, N.F Gant. 1991. Terjemahan obstetric Williams (Edisi tujuh belas) : Distosia akibat kelainan tenaga pendorong (Hlm : 751-760)
Jordan. S. Obat yang meningkatkan kontraksilitas uterus atau oksitosin. 2004. Dalam Ester. M. (Ed) Farmakologi Kebidanan (Hlm : 143-174). Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.
0 komentar:
Posting Komentar